山东昌邑市渤维控股2022年债权的简单介绍

作者：上海交通大学附属胸科医院 张维峰 何奔

当地时间2022年4月17日山东昌邑市渤维控股2022年债权，在第71届美国心脏病学会科学年会（ACC 2022）山东昌邑市渤维控股2022年债权的LBCT专场中山东昌邑市渤维控股2022年债权，来自荷兰奈梅亨大学医学中心（Radboud University Medical Center）的Tijn P.J. Jansen教授公布了EDIT-CMD研究的结果。该研究结果显示，地尔硫䓬对心绞痛合并非阻塞性冠脉病变（ANOCA）患者血管舒张功能障碍的疗效与安慰剂无异，且对于心绞痛症状及生活质量的改善同样不明显。因此，地尔硫䓬是否适用于ANOCA治疗存在争议。

研究背景

目前认为，ANOCA主要的病理生理机制为冠脉舒张功能障碍（CVDys），包括心外膜血管/微血管痉挛以及冠脉微循环功能障碍（CMD）。地尔硫䓬是相关指南或专家共识推荐的药物治疗方案，然而其对ANOCA的疗效尚无可靠的临床研究证据。EDIT-CMD研究运用CVDys诊断的金标准——冠脉功能学检测（CFT）筛选并入组ANOCA患者，旨在评价地尔硫䓬对患者冠脉舒张功能、心绞痛症状以及生活质量的疗效。

研究设计

EDIT-CMD研究是一项多中心、前瞻性、随机双盲对照研究。入组标准为：1）慢性心绞痛（至少3个月）；2）冠脉造影检查未见显著狭窄，包括狭窄程度< 50%，或狭窄程度50%-70%但无显著缺血（FFR > 0.80或iFR > 0.89）；3）CFT异常，包括：①乙酰胆碱诱发冠脉痉挛。其中，心外膜血管痉挛定义为冠脉内给药后血管直径局限性或弥漫性狭窄≥ 90%，伴心绞痛症状发作，且心电图至少两个相邻导联ST段抬高或压低≥ 0.1mV、或T波改变；微血管痉挛定义为冠脉内给药后心外膜血管直径无显著改变，但出现心绞痛症状、伴缺血性心电图改变。②腺苷诱发CMD。定义为冠脉内给药后检测冠脉血流储备（CFR）< 2.0和/或微循环阻力指数（IMR）≥ 25。

符合入组条件的患者以1:1比例随机分为地尔硫䓬及安慰剂组。其中，地尔硫䓬治疗剂量为120mg QD，根据患者血压、心率，最高可滴定至360mg QD。

主要终点：药物治疗成功，定义为治疗后6周至少一项CFT异常指标变为正常，且原先正常的CFT指标未变为异常。

次要终点包括：治疗后6周冠脉痉挛改善、CFR或IMR数值变化、西雅图心绞痛量表（SAQ）、加拿大心绞痛分级（CCS）以及生活质量评分（RAND-36）。

研究结果

本研究共纳入2019年10月至2021年5月期间、荷兰3个中心、合计85例ANOCA患者。其中，地尔硫䓬组41例，安慰剂组44例。

主要终点方面，地尔硫䓬组中有8例患者达到治疗成功的标准，安慰剂组中则有10例患者达到标准，两组间无统计学差异（21% vs. 29%， P = 0.46）。

次要终点方面，两组患者在冠脉痉挛改善比例（10% vs. 8%， P = NS）方面无显著差异；此外，地尔硫䓬组治疗后CFR和IMR无显著改善，SAQ评分、CCS分级以及生活质量评分方面同样未体现出优势。

研究结论

6周的地尔硫䓬治疗并未显著改善ANOCA患者冠脉舒张功能、心绞痛症状以及生活质量。

研究点评

临床上，约有40%的心绞痛患者行冠脉造影检查并未提示显著狭窄，这种情况被称为ANOCA。ANOCA患者往往表现为反复发作的心绞痛，且与心血管不良事件同样密切相关。近年来，包括《2017冠状动脉微血管疾病诊断和治疗中国专家共识》、《2019欧洲心脏病学会慢性冠脉综合征的诊断和管理指南》、《2020欧洲非阻塞性冠脉缺血性疾病专家共识》在内的国内外权威指南或专家共识均推荐非二氢吡啶类钙拮抗剂作为ANOCA的治疗药物之一。然而相关临床证据多为小样本观察性研究，缺乏足够统计学效力的证据支持。EDIT-CMD研究是首个评价地尔硫䓬对ANOCA疗效的前瞻性、随机双盲对照研究，通过CVDys诊断的金标准——CFT对患者治疗6周后进行评估，发现地尔硫䓬相较于安慰剂并未显著改善ANOCA患者的冠脉舒张功能、心绞痛症状以及生活质量。该研究结果的问世，不仅颠覆了我们对地尔硫䓬疗效的传统认知，更对其在ANOCA中的应用提出了质疑，甚至可能影响未来相关指南及专家共识推荐意见的制定。

然而，该研究中仍然存在的一些问题值得我们去思考和体会。首先，尽管EDIT-CMD研究是一个多中心的临床研究，但入组患者样本量也仅有85例。不仅如此，研究过程中有11例患者因症状反复或自身医院等原因退出研究，其中安慰剂组达到9例，这无疑对结论的统计学效力产生一定的影响。其次，该研究的疗效评估时间点为6周，地尔硫䓬对ANOCA患者的长期疗效如何，是否优于安慰剂，这些问题同样值得进一步探讨。此外，研究中还有一个发现值得玩味。在存在心外膜血管痉挛的亚组患者中，地尔硫䓬治疗后有47%的患者心外膜血管痉挛得到改善，远高于安慰剂组的6%（ P = 0.006），且在SAQ评分改善方面同样得到体现。该结果在一定程度上给我们提示，对于合并心外膜血管痉挛的ANOCA患者，地尔硫䓬仍不失为一种较为可靠的、能够改善患者心绞痛症状的药物治疗方案。

专家简介

何奔，上海市胸科医院心内科主任，主任医师，博士生导师，二级教授，上海市领军人才、上海市优秀学科带头人，国家卫生计生委有突出贡献中青年专家。

在冠心病、高血压、心律失常、结构性心脏病、心力衰竭等具有丰富的诊治经验，尤其擅长各种高难度冠心病的介入治疗，对冠脉搭桥术后桥血管病变、慢性完全闭塞病变、左主干病变和分叉病变等复杂病变有丰富的手术经验；对各种心血管疑难疾病的诊断与治疗颇有心得。近年来致力于房颤的左心耳封堵治疗，是沪上首位全球左心耳封堵带教导师。

现任美国心脏学院专家会员（FACC），欧洲心脏学院专家会员（FESC），美国心脏造影与介入学会专家会员（FSCAI），中华医学会心血管病学分会全国常委，中国心血管医师协会全国常委，中国研究型医院学会心血管循证与精准医学专业委员会副主任委员，海峡两岸医药卫生协会心血管专业委员会副主任委员，上海医学会理事兼上海市心血管病学会副主任委员。上海市十佳医生、上海市五一劳动奖章获得者。

近年来共主持包括国家自然基金重点项目在内的多项国家级科研攻关项目。以第一或通讯作者身份发表SCI收录全文论文80多篇，总影响因子400多分，论文被引用的H指数达35分。先后编写大型学术专著30余部。先后带领团队获得上海医学科技进步一等奖、教育部科技进步一等奖等各种省部级科技奖项多项，个人获评上海市领军人才、上海市优秀学科带头人。

张维峰，医学博士，上海交通大学附属胸科医院心内科主治医师，美国心脏病学会培训会员（FIT）。擅长冠心病、心力衰竭、高血压等疾病诊疗与冠脉介入治疗。以第一作者或共同作者身份发表SCI、核心期刊论著等近10篇，多次参加国内外大型学术会议口头交流。先后主持或参与国家级、市局级等课题多项，入选上海市科学技术委员会青年科技英才“扬帆计划”。

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